Местные взаимодействия и связи в регуляции функции яичек

Местные взаимодействия и связи можно разделить на паракрин- ные, относящиеся к факторам, действующим (главным образом путем диффузии) между соседними клетками; аутокринные, когда факторы, выделяемые клеткой, действуют на нее же, и интракринные, когда факторы и вещества не выделяются в окружающее пространство, а образуются и действуют в одной и той же клетке. Как правило, при описании местных взаимодействий и связей между отдаленными друг от друга клетками пользуются термином "паракри- нология". Такого рода связи существуют и между разными отделами яичка. Поэтому применение этого термина ко всем взаимодействиям внутри яичка некорректно и вместо него лучше говорить о "местном взаимодействии".

Физиологическая роль большинства таких факторов in vivo и их реальное значение для функции яичек остаются неизвестными. Центральное место в регуляции функции яичек несомненно принадлежит эндокринным механизмам. Местные же факторы, вероятно, лишь модулируют активность гормонов и поэтому их можно рассматривать как медиаторы гормональных сигналов и межклеточных взаимодействий. С этой точки зрения и сперматогенез, и эндокринная функция яичек действительно находятся под местным контролем. Подтверждением может служить зависимость экспрессии андрогенных рецепторов в яичках человека от стадии развития зародышевых клеток. Хотя клетку Сертоли считают координатором и регулятором созревания зародышевых клеток, последние данные указывают на то, что и зародышевые клетки, выделяя некие вещества, влияют на секреторную активность клеток Сертоли. Иными словами, клетки Сертоли находятся под местным влиянием зародышевых клеток, которые в разные фазы сперматогенеза нуждаются в разных веществах. 

Существует огромный список факторов, которые могли бы выполнять местные регуляторные функции в яичках: ростовые факторы, иммунологические факторы, опиоиды, окситоцин и вазо- прессин, перитубулярное модифицирующее вещество, ренин и ангиотензин, соматолиберин, кортиколиберин, АКТГ, ГнРГ, кальмодулин, церуло- плазмин, транспортный белок, гл и ко протеины, активатор плазминогена, металлопротеазы, динор- фин, РАСАР и т.п. В опосредовании связей между интерстициальным и канальцевым отделами яичек, а также между клетками Сертоли и зародышевыми клетками предполагается роль и других, пока неизвестных белковых факторов. 

О наличии местных взаимодействий между клетками в большинстве случаев судят на основании исследований in vitro. Некоторые местные механизмы регу ляции в яичках проявляются физиологически и биохимически, и значение отдельных местных факторов для функции яичек не вызывает сомнений. Все большую роль в выяснении соподчинен- ности местных регуляторных факторов в яичках играют эксперименты на животных с нокаутированными генами. Такие исследования показывают также, что некоторые из этих факторов как бы излишни, т.е. их отсутствие компенсируется дублирующими механизмами. Местные факторы можно считать физиологически значимыми только в том случае, если их продукция и действие в яичках доказана in vivo. В следующих разделах рассматриваются только три вещества, которые у человека соответствуют этому критерию.

Тестостерон

Тестостерон — классический гормон, но он же и тот локальный фактор, участие которого в регуляции сперматогенеза документировано в наибольшей степени. Он и продуцируется в яичках клетками Лейдига и действует здесь же — в семенных канальцах. У крыс элиминация тестостерона из яичек (путем введения этандиеметансульфоната, оказывающего токсическое действие на клетки Лейдига) приводит к глубокому нарушению созревания зародышевых клеток. Опыты на мышах свидетельствуют о необходимости транспорта тестостерона в пределах яичка для завершения сперматогенеза. 

Таким образом, тестостерон полностью удовлетворяет критериям местного регулятора сперматогенеза. У мальчиков с опухолями из клеток Лейдига и высокой концентрацией андрогенов в яичках прилежащие к опухоли семенные канальцы содержат клетки, находящиеся на всех стадиях сперматогенеза, тогда как в канальцах, расположенных вне опухоли, сперматозоиды не образуются. Активирующие мутации рецептора ЛГ сопровождаются преждевременной инициацией качественно нормального сперматогенеза. Все это убедительно доказывает роль тестостерона в качестве местного регулятора сперматогенеза. 

Тестостерон в яичках выполняет и другие важные функции. У низших приматов до полового созревания он индуцирует образование актина гладкомы- шечного типа в околоканальцевых клетках. Эти клетки экспрессируют андрогенные рецепторы. ФСГ значительно усиливает эффект тестостерона. Поскольку рецепторы ФСГ присутствуют только на клетках Сертоли, очевидно, что ФСГ модулирует действие андрогенов опосредованно через факторы, продуцируемые клетками Сертоли. Из этого следует, что, будучи эндокринным фактором, ФСГ в то же время индуцирует в яичках приматов образование физиологически значимых местно действующих факторов. 

Интересно, что рекомбинантный ФСГ стимулирует продукцию тестостерона, что еще больше подтверждает важность местных взаимодействий между клетками Сертоли, клетками Лейдига и околоканальцевыми клетками. Действуя на околоканальцевые клетки, тестостерон стимулирует в них продукцию другого фактора — перитубулярной модифицирующей субстанции (PmodS), которая влияет на секрецию клеток Сертоли. PmodS опосредует взаимодействие между стромальными и эпителиальными клетками и, кроме того, влияет на предстательную железу. Значение этих данных для физиологии клеток Сертоли неясно, поскольку они содержат андрогенные рецепторы и служат прямой мишенью для тестостерона. Тестостерон непосредственно модулирует и функцию клеток Лейдига, и экспрессию андрогенных рецепторов в них.

Тестостерон действует в яичках и как эндокринный, и как локальный (паракринный и аутокринный) фактор.

Ростовые факторы 
Ростовые факторы связываются с поверхностными рецепторами и индуцируют ференцировку клеток, активируя отдельные каскады передачи сигнала в клетке. К главным ростовым факторам, участвующим в местной регуляции сперматогенеза, относятся трансформирующий фактор роста (ТФР)-а и -р, ингибин и активин, фактор роста нервов (ФРН), инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) и эпидермальный фактор роста (ЭФР). 

У приматов ингибин и активин присутствуют не только в клетках Сертоли, но и в клетках Лейдига. Ингибины и активины — сходные по структуре белки. Гетеродимер ингибин состоит из а-субъединицы и либо РА-, либо рВ-субъединицы, тогда как активины представляют собой гомодимеры (РАрА или рВрВ). Предполагается, что рВ-субъединица экспрессируется в зародышевых клетках человека. Принято считать, что активины стимулируют пролиферацию сперматогониев, тогда как ингибины обладают противоположным эффектом. Существенный клинический интерес представляют недавние данные о том, что концентрация ингибина в сыворотке коррелирует с активностью сперматогенеза, размерами яичек и продукцией сперматозоидов. Этот ростовой фактор может служить эндокринным маркером местных дефектов сперматогенеза. 

Исследования in vitro показывают, что ингибин и активин способны модулировать стероидогенную активность клеток Лейдига. Активины тормозят или усиливают стероидогенез в клетках Лейдига в зависимости от вида животного. ИФР-1 и ТФР-а, как правило, проявляют в яичках стимулирующую активность, тогда как ТФР-р действует как ингибитор. У крыс развитие клеток Лейдига поддерживается взаимодействием между ТФР-а и ТФР-р. 

В ряде работ показано, что ИФР-1 модулирует влияние ЛГ на клетки Лейдига. Продукция стероидов клетками Лейдига человека стимулируется и ЭФР. ИФР-1 непосредственно влияет на сперматогенез: его концентрация прямо коррелирует с числом сперматоцитов, находящихся в фазе пахитены. У человека именно эти сперматоциты производят больше всего ИФР-1, который стимулирует синтез ДНК в делящихся митозом зародышевых клетках. О важной роли ФРН в структурной организации семенных канальцев человека свидетельствует тот факт, что их удается культивировать только в присутствии этого ростового фактора. Локализация ФРН в околоканальцевых клетках доказана иммуноцитохимически. У крыс ФРН служит важным регулятором деления мейоза. 

Цитокины 
К цитокинам — низкомолекулярным секреторным белкам — относятся, в частности, интерферон, фактор некроза опухолей (ФНО), интерлейкины, фактор ингибиции лейкоза (ЛИФ), фактор стволовых клеток (ФСК), фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (МИФ), которые связываются поверхностными рецепторами клеток и стимулируют их пролиферацию и дифференцировку. Предполагают, что ФНО и ЛИФ участвуют во взаимодействии клеток Сертоли с зародышевыми клетками, а также в аутокринном контроле пролиферации клеток Сертоли. МИФ продуцируется клетками Лейдига. Интересно, что после элиминации клеток Лейдига МИФ обнаруживается в клетках Сертоли, базальных зародышевых и околоканальцевых клетках, что говорит о существовании компенсаторных механизмов, поддерживающих продукцию этого цитокина. Подозревалась и функция интерлейкина-1 в яичках, но против этого свидетельствует сохранение фертильности мышей с нокаутированным геном рецептора (тип 1) интерлейкина-1. 

В отличие от интерлейкинов, ФСК и его рецептор (c-kit) наверняка играют важную роль, управляя миграцией зародышевых клеток во время онтогенеза и дифференцировкой сперматогониев в зрелых яичках. ФСК синтезируется и секретируется клетками Сертоли, а его рецептор экспрессирован на поверхности сперматогоний. Данные о корреляции между концентрацией ФСК в семенной жидкости и нарушениями сперматогенеза нуждаются в подтверждении. Рецептор c-kit присутствует также на клетках семиномы и карциномы in situ. У крыс линии F344, характеризующейся особенно высокой частотой тестикулярных опухолей, рецептор c-kit экспрес- сируют 80% опухолевых клеток. Пока неясно, существует ли непосредственная связь между экспрессией ФСК/c-kit и развитием опухолей яичка