Овуляция и овариальный цикл

Мейоз

Продолжение мейоза происходит только перед овуляцией. Одна половина спаренных хромосом выталкивается из клетки в виде первого полярного тельца и яйцеклетка становится гаплоидным.

Эта фаза носит название метафазы II, а образующаяся клетка — вторичной яйцеклетки. Таково положение в момент овуляции. Неоплодотворенная яйцеклетка остается на этой стадии, но если оплодотворение произойдет, то одна половина хроматина вновь выталкивается из клетки в виде второго полярного тельца. Таким образом, в отличие от сперматогенеза в ходе оогенеза мейоз начинается в раннем эмбриональном периоде и заканчивается у взрослой женщины в момент оплодотворения.

Развитие фолликула

Параллельно созреванию яйцеклетки вокруг нее развивается фолликул. На восьмой неделе беременности первичные яйцеклетки окружены одним слоем клеток веретенообразной формы. Они служат предшественниками гранулезы и теки. Яйцеклетка вместе с гранулезными клетками окружается базальной мембраной, которая отделяет примордиальный фолликул от стромы. Фолликул, окруженный клетками гранулезы, называется вторичным фолликулом.

На седьмом месяце беременности в слое гранулезных клеток может появиться полость (антрум), и такой фолликул называют третичным, или граафовым фолликулом. На пятом-шестом месяце беременности клетки гранулезы начинают экспрессировать рецепторы ФСГ. Число рецепторов на каждой клетке остается постоянным, но с увеличением количества гранулезных клеток общее число рецепторов ФСГ в фолликуле увеличивается. В ходе дальнейшего развития появляются рецепторы эстрадиола, прогестерона, тестостерона и глюкокортикоидов. Последующее развитие фолликула требует присутствия ФСГ, секретируемого под влиянием эстрогенов. Формируется положительная обратная связь, обусловливающая появление в фолликулярной жидкости хотя бы минимальных концентраций ФСГ. Следует подчеркнуть, что ФСГ появляется в фолликулярной жидкости только в том случае, если соотношение между эстрогенами и андрогенами превышает 1. При увеличении количества андрогенов ФСГ обнаружить не удается.

На митотическое деление клеток гранулезы влияют не только ФСГ и эстрадиол, но и другие факторы. В зависимости от концентрации ФСГ на определенной фазе развития клеток в них появляется ароматаза и рецепторы Л Г. Ароматаза превращает андрогены в эстрогены. Появление рецепторов ЛГ в доминантном фолликуле подготавливает его к действию секретируемого в середине цикла ЛГ и тем самым к овуляции. Рецепторы ЛГ необходимы и для продукции прогестерона желтым телом. При созревании фолликула эстрадиол, действующий синергично с ФСГ, облегчает экспрессию рецепторов ЛГ. На последующих стадиях цикла эстрадиол увеличивает плотность и активность рецепторов ЛГ. В условиях блокады синтеза эстрогенов ни один из граафовых фолликулов не достигает диаметра более 2,2 мм. Если же во время созревания фолликула блокируется стимулирующий эффект ФСГ, то число рецепторов ФСГ и Л Г снижается, и клетки гранулезы погибают.

Отбор фолликула

Последовательность созревания фолликула позволяет понять механизмы нарушения этого процесса. Преовуляторное повышение концентрации эстрадиола по механизму отрицательной обратной связи тормозит гипофизарную секрецию ФСГ. Поскольку плотность рецепторов в преовуляторном фолликуле выше, чем в фолликулах меньшего размера, он сохраняет возможность дальнейшего развития, тогда как все другие подвергаются атрезии. Пролактин и половые стероиды модулируют действие ФСГ.

На активность ароматазы и синтез рецепторов ЛГ влияют эстрогены, инсулин и другие ростовые факторы. ФСГ стимулирует продукцию ароматазы, а также экспрессию рецепторов ЛГ и пролактина, по-видимому, только на мембранах гранулезных клеток. В этой очень сложной системе эндокринных и паракринных регуляторных процессов существует множество этапов, нарушение которых препятствует созреванию фолликулов.

Двухклеточная теория

Позднее рецепторы ЛГ появляются и на клетках внутренней теки граафова фолликула. Внутренняя тека состоит из мезенхимальных клеток, окружающих весь фолликул. Под влиянием ЛГ ее клетки превращаются в эпителиальные и приобретают способность продуцировать андрогены и среди них самый важный — андростендион. Он является основным предшественником продуцируемого фолликулом эстрадиола и играет существенную роль в дальнейшем развитии фолликула.

Избыточная продукция андрогенов, превышающая способность ароматазы синтезировать эстрогены, приводит к снижению коэффициента эстрогены/андрогены и тем самым к описанной выше атрезии фолликулов. В богатой андрогенами среде андростендион не превращается в эстрогены, а служит источником дополнительного образования андрогенов. Оптимальные условия для развития фолликула создаются только тогда, когда клетки гранулезы образуют эстрогены из андрогенов, продуцируемых клетками теки. Этот механизм получил название двухклеточной теории фолликулярной продукции эстрогенов. На клетки теки, как и на клетки гранулезы, влияют и другие гормоны. На рис. 14.5 представлена схема регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и органов-мишеней.

Паракринная регуляция функции яичников

Классические представления о регуляции яичников не полностью объясняют этот процесс. Отбор фолликулов, их рост, созревание и овуляция регулируются не только гонадотропинами и половыми стероидами, но и сложными внутриорганными механизмами. Местные регуляторные факторы действуют, по-видимому, как паракринным, так и аутокринным путем. В системе паракринной регуляции местно секретируемых посредники влияют на соседние клетки того же органа, тогда как аутокринная регуляция предполагает действие секреторного продукта клетки на саму себя через поверхностные рецепторы. Список аутокринных/паракринных факторов быстро увеличивается.

В центре современных исследований находится система ИФР (инсулиноподобных факторов роста). Если не считать печени, основным источником инсулиноподобного фактора роста-I (ИФР-1) служит яичник. ИФР-I и ИФР-И продуцируются клетками гранулезы. ИФР-I усиливает действие ФСГ и ЛГ и, по-видимому, играет важную роль в координации функций клеток теки и гранулезы. ФСГ и ЛГ повышают число рецепторов ИФР на клетках гранулезы, и этот эффект усиливается эстрогенами. В клетках теки ИФР-I стимулирует продукцию стероидов. Таким образом, ИФР-1 контролирует образование и число рецепторов ФСГ и ЛГ, стероидогенез, секрецию ингибина и созревание яйцеклетки. На клетках гранулезы присутствуют рецепторы не только ИФР-I, но и инсулина, который способен прямо взаимодействовать также с рецепторами ИФР. Такая перекретстная реактивность рецепторов играет существенную роль во многих патофизиологических процессах в яичниках, так как инсулин модулирует их функцию. Еще большую сложность в систему регуляции вносит тот факт, что молекулы ИФР связываются и нейтрализуются ИФР-связывающими белками.

Их концентрация прямо влияет на регуляцию клеток. Кроме того, важное значение имеет и семейство генов ТФР (трансформирующего фактора роста)-р. Это название объединяет такие вещества, как активин, ингибин и "фактор роста и дифференцировки 9", которые модулируют стимулирующие и ингибирующие эффекты гонадотропинов. "Фактор роста и дифференцировки 9й представляет собой, по-видимому, специфичный для яйцеклеток ростовой фактор, необходимый для последующего развития примордиального фолликула. В регуляции периовуляторных процессов принимает участие и внутриорганная система интерлейкина-1, противодействующая эффектам ЛГ. Нормальная функция яичников зависит не только от процессов роста, сопровождающихся увеличением количества клеток по мере созревания фолликула, но и от элиминации избыточного количества клеток.

Этот процесс запрограммированной клеточной гибели (апоптоз) привлекает все больший интерес исследователей. Большинство паракринных регуляторов, о которых речь шла выше, не поддается количественному определению в клинических условиях. Суждение о нормальном или патологическом созревании фолликулов все еще базируется на результатах определения классических показателей — половых стероидов и гонадотропинов. На рис. 14.6 показана динамика концентрации гормонов в сыворотке, на которую ориентируются при обычных диагностических исследованиях.